2022年11月15日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第7期）——膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心謝院生教授擔(dān)任大會主席，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院張勉之教授、武漢大學(xué)人民醫(yī)院楊定平教授作為講課嘉賓，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院徐鋼教授、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院張浩教授、廈門中山醫(yī)院關(guān)天俊教授、空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院劉宏寶教授以及北大深圳醫(yī)院熊祖應(yīng)教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
疫情可能影響大家相聚，但卻阻止不了學(xué)術(shù)交流，“腎病月月壇”第七期如期而至。謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會對各位專家、各位同仁及各位朋友出席本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。謝教授介紹，“腎病月月壇”簡單五個字卻蘊含著三層寓意：首先，“腎病”是指咱們論壇聚焦腎病和腎臟相關(guān)疾病的診斷、治療和預(yù)防，臨床、科研和教學(xué)。因為現(xiàn)在腎臟病很常見，腎臟病的診療手段日升月異。比如膜性腎病，血中抗體的無創(chuàng)診斷，單克隆抗體的合理使用等，不學(xué)習(xí)就會落伍。其次，是“月月”，本論壇每個月舉辦一次，時間固定在每個月第三周的星期二晚上19：30-21：30，以便于參會者能夠提前安排好時間準(zhǔn)時參加線上直播，同時，為了滿足時間確實沖突無法參加線上直播又迫切想學(xué)習(xí)的同行而提供了回放功能；最后是“壇”，“壇”也有三層意思，一是學(xué)術(shù)論壇，在這里只要是學(xué)術(shù)相關(guān)的內(nèi)容，什么都可以說。二是談話、交談，大家可以在這里平等地交談。三是平臺，學(xué)術(shù)交流的平臺、思想交流的平臺，情感交流的平臺，我們很多老朋友很久沒有見面了，通過腎病月月壇，可以每個月在云端見面一次。謝教授介紹道，“腎病月月壇”自今年5月17日開壇以來，每期一個主題，已經(jīng)舉辦了六期，包括“激素和免疫抑制劑在膜性腎病的合理應(yīng)用”、“利妥昔單抗在膜性腎病的合理應(yīng)用”、“原發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病的鑒別”及“中醫(yī)對膜性腎病的認(rèn)識”、“膜性腎病的抗原分類及發(fā)病機制”以及“膜性腎病的臨床表現(xiàn)、無創(chuàng)診斷和病理診斷”。本期論壇的主題是“膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療”。邀請的講者和點評、討論嘉賓都是業(yè)內(nèi)非常著名的臨床專家、研究生導(dǎo)師、業(yè)務(wù)院長、大內(nèi)科主任、腎內(nèi)科主任，具有豐富的臨床、教學(xué)和科研經(jīng)驗，相信他們的分享一定會對大家的臨床診療有所幫助。
張勉之教授發(fā)表演講
講題：膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療
“評估為‘可自發(fā)緩解’的MN患者仍需關(guān)注并發(fā)癥的非免疫抑制治療”
張勉之教授高度評價了“腎病月月壇”，并不惜帶病為論壇做了精彩的主題報告。張教授指出膜性腎病（MN）是非糖尿病成人腎病綜合征最常見的病因之一，占腎病綜合征活檢病例的1/3，MN患病率具有地區(qū)差異性，京津地區(qū)多中心腎活檢顯示MN患病率占比高達(dá)1/2。KDIGO 2021對MN患者進行性腎功喪失風(fēng)險為低風(fēng)險者不建議使用免疫抑制劑，這部分患者較易出現(xiàn)自發(fā)緩解，需強調(diào)所謂自發(fā)緩解并非“躺平”，而僅是指治療方案不包括激素和免疫抑制劑。一般情況下，免疫抑制應(yīng)該在eGFR降低，尤其是嚴(yán)重危及生命的腎病綜合征時開始使用。對于癥狀輕微、腎功能正常的患者，延遲免疫治療，同時最大限度地治療蛋白尿、高血壓和高脂血癥等并發(fā)癥依然是主要手段。非免疫抑制治療除了保護腎功能和蛋白尿緩解外，膜性腎病的治療目標(biāo)還包括改善與患者相關(guān)的預(yù)后和生活質(zhì)量指標(biāo)，以及預(yù)防心血管和血栓栓塞事件、感染和患者死亡率。MN患者的一般支持措施包括限制鈉和蛋白的攝入、控制血壓、減少蛋白尿并抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、治療血脂異常以及對高凝狀態(tài)和易栓癥特殊患者給予抗凝、雷公藤甲素和參芪顆粒等中醫(yī)藥治療。治療的其他方面還包括如何優(yōu)化使用利尿劑，以期控制水腫和維持充足的營養(yǎng)等。
楊定平教授發(fā)表演講
講題：一例糖尿病腎病伴發(fā)膜性腎病的病例分享
“制定治療方案前需充分評估MN患者進行性腎損傷的風(fēng)險”
楊定平教授首先全面細(xì)致地分享了一例糖尿病腎病伴發(fā)膜性腎病的經(jīng)典病例。該患者糖尿病病史10年、未見視網(wǎng)膜病變（DR陰性）、雙下肢對稱性凹陷性水腫、蛋白尿半年（尿蛋白3+）、血清白蛋白26.7g/L，具有典型的腎病綜合征表現(xiàn)，但自身抗體檢查抗PLA2R抗體、ANCA、抗GBM抗體及ENA均為陰性，隨后楊教授對該患者進行了腎活檢，病理診斷結(jié)果為糖尿病腎病、膜性腎病，治療方案中楊教授給予了抗CD20單抗，最終患者取得了較好的療效。針對該病例，楊教授指出臨床診斷DKD需注意的幾點問題，如DR是診斷DKD的重要依據(jù)，但并非是必備條件，并進行了DKD和MN相關(guān)文獻復(fù)習(xí)。膜性腎病常見的首發(fā)表現(xiàn)為腎病綜合征（NS），大約80%的成人IMN患者以NS首診，其余患者表現(xiàn)為無癥狀蛋白尿， KDIGO 2021指出具有NS臨床表現(xiàn)且抗PLA2R抗體陽性的患者，無需腎活檢即可診斷為MN，該病例抗PLA2R抗體陰性，在充分考慮腎活檢風(fēng)險后決定為其進行腎活檢，以明確診斷。指南指出所有PMN患者均應(yīng)接受最佳的支持治療，免疫抑制治療僅限于中、高、極高及進行性腎損傷風(fēng)險的患者。抗PLA2R抗體水平（基于IFT或ELISA的檢測）是PLA2R相關(guān)性MN治療方案的選擇及治療后監(jiān)測的重要指標(biāo)。利妥昔單抗（RTX）已逐漸成為PMN一線藥物，對于PLA2R陽性MN患者，如果RTX不能達(dá)到免疫和臨床緩解，新一代抗CD20單抗奧妥珠單抗（obinutuzumab）可作為一種替代治療。最后楊教授針對該病例，提出了更多有價值的深度思考。
【專家觀點薈萃】
徐鋼教授：
徐鋼教授首先對謝教授的邀請表達(dá)了感謝，隨后對今天的主題表達(dá)了一些自己的想法和思考。針對一些危險分級較低，但伴有大量蛋白尿的原發(fā)性膜性腎病患者，可以先使用非免疫性抑制劑進行治療，并對病情觀察3-6個月。確實有部分患者可以出現(xiàn)癥狀的自發(fā)緩解。因此指南也指出，根據(jù)危險程度的分層對一些患者使用非免疫抑制劑的干預(yù)并結(jié)合生活方式的指導(dǎo)，也能夠達(dá)到較好的治療效果。除了以上提及的非免疫抑制治療的方法外，徐鋼教授也希望了解更多中醫(yī)的一些治療手段。針對楊教授提出的病例，徐鋼教授認(rèn)為判斷疾病的確切病因非常重要。在楊教授列舉的病例中，患者通過腎活檢和其它檢測被診斷為PLA2R陰性的膜性腎病，并伴隨糖尿病腎病的病理改變。根據(jù)以上情況采用了免疫抑制劑聯(lián)合激素和CD20抗體進行治療，得到了較好的治療效果。值得思考的是，如果糖尿病患者合并了其它的腎臟疾病時，采用何種的治療方案就更應(yīng)該謹(jǐn)慎對待。對于糖尿病患者，激素和免疫抑制劑都存在一定的副作用，如激素和他克莫司可能引起血糖升高。根據(jù)患者的危險分層以及eGFR水平的不同，可以考慮多種不同的治療方案，包括利妥昔單抗、CNIs或回歸經(jīng)典的環(huán)磷酰胺進行治療。對于治療效果不好，癥狀沒有得到緩解的患者，需要考慮多種因素。由于很多膜性腎病是繼發(fā)性的，常因為感染、藥物和腫瘤等因素引起。因此，明確病因采取個體化治療至關(guān)重要。
張浩教授：
張浩教授指出膜性腎病的發(fā)病率明顯上升，越來越接近發(fā)病率第一的IgA腎病。背后的成因可能與人口老齡化、生活方式改變均有一定關(guān)系。我國糖尿病腎病的發(fā)病率也和歐美的發(fā)病率越發(fā)相近。2021年的KDIGO指南指出，IMN是相對良性的疾病，大約1/4的患者可以出現(xiàn)自發(fā)緩解。對于低中危的病人，或者特定的高危病人群體（如老人或免疫抑制的人群）使用免疫抑制劑治療，有可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用。對于這些患者，更傾向非免疫抑制治療。但非免疫抑制治療不等于不治療，而是一種對疾病的綜合性管理，包括生活方式的指導(dǎo)、防止出現(xiàn)血栓等并發(fā)癥、預(yù)防感染、規(guī)避疾病的加重因素等方面。除此之外，也應(yīng)當(dāng)重視RAAS抑制劑、SGLT-2抑制劑藥物的使用。針對楊教授分享的病例，張浩教授贊同抗PLA2R抗體陰性的患者應(yīng)該做腎活檢，但也認(rèn)為對于一些需要對疾病繼續(xù)分層的患者，即使PLA2R陽性，仍然建議做腎活檢。
關(guān)天俊教授：
關(guān)天俊教授分享了一例與楊教授匯報病例相似的病例。一名高齡女性糖尿病患者合并腎病綜合征，進行腎活檢后被診斷為糖尿病腎病合并膜性腎病且PLA2R陽性，伴有消化道出血的癥狀。因此不適宜使用激素或他克莫司治療，但使用利妥昔單抗治療能夠有效緩解病情。關(guān)教授也分享了自己使用免疫抑制劑和生物制劑治療膜性腎病的體會。難治性腎病綜合征的預(yù)后往往較差，和惡性腫瘤相當(dāng)，其中膜性腎病又是主要的疾病類型。2009年以來，以他克莫司為主的免疫抑制劑能夠?qū)?0%的患者有一定療效，但仍然對另外20%的患者無效。2019年，關(guān)教授對一名病程長達(dá)12年的難治性膜性腎病患者使用了他克莫司治療，尿蛋白顯著下降，血清白蛋白也得到了恢復(fù)。雖然血肌酐仍然較高，但日常工作生活已經(jīng)不受影響。2019年至今，關(guān)教授所在科室使用利妥昔單抗共治療了120名患者，其中難治性膜性腎病患者占到了60例，其中對80%的患者均有較好的療效。
劉宏寶教授：
劉宏寶教授首先分享了膜性腎病治療方案的發(fā)展歷程。早期以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺為主要治療手段，而后開始嘗試使用其它免疫抑制劑進行治療。在10多年前，國際指南將他克莫司列為和環(huán)磷酰胺等同地位的一線治療方案，隨后他克莫司的臨床應(yīng)用逐漸擴大。當(dāng)然除了以上兩種方案之外，在中國人群也嘗試著其它有效的治療方案。近幾年來，CD20單抗也被提升到了一線治療方案的地位，使可供選擇的膜性腎病治療方案越來越多。尤其是CD20單抗，相對來說對血糖和增重的影響較小，受到顧慮激素和免疫抑制劑副作用人群的青睞。無論是國內(nèi)外指南或臨床經(jīng)驗都說明，對于中低危病人可以嘗試3-6個月的非免疫抑制治療，若仍未緩解，可以考慮增加國內(nèi)外指南推薦的免疫抑制劑或CD20單抗方案。劉宏寶教授認(rèn)為楊教授分享的病歷非常具有代表性，因為糖尿病腎臟病和膜性腎病都是我國人群的高發(fā)病。對于糖尿病腎臟病，目前的治療辦法仍然限于控糖、降血壓、調(diào)整生活方式等對癥處理。目前具有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的兩大類藥物即是RAAS抑制劑和SGLT-2抑制劑。其中SGLT-2抑制劑除了在糖尿病腎臟病中具有心腎保護作用之外，新近在非糖尿病腎臟病患者中也被證明具有緩解蛋白尿、延緩腎損傷進展的作用。劉宏寶教授也分享了唐都醫(yī)院腎臟內(nèi)科最近在糖尿病腎臟病患者和動物模型中證實SGLT-2抑制劑延緩腎臟纖維化作用的研究結(jié)果。既往糖尿病腎臟病推薦按照病理結(jié)果進行分期，包括依據(jù)腎小球病變的分期、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化評分、間質(zhì)炎癥改變、血管玻璃樣變、小動脈血管硬化病變等。新近，美國和歐洲的糖尿病協(xié)會都采納了KDIGO指南的CKD分期標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病腎臟病進行分期。那么，以eGFR和蛋白尿為標(biāo)準(zhǔn)的分期，與基于病理改變的分期之間是否存在一定的關(guān)聯(lián)？劉宏寶教授的研究結(jié)果顯示二者的相關(guān)性僅在0.3-0.5之間；很多按CKD分期為1期的DKD患者，其小管間質(zhì)病變評分已經(jīng)達(dá)到2分甚至3分，提示糖尿病腎臟病患者中小管間質(zhì)損傷的重要性。因此，值得思考的是，以CKD分期為標(biāo)準(zhǔn)的DKD分期，對于DKD預(yù)后的判斷是否優(yōu)于病理分期，尚有待進一步評價。
熊祖應(yīng)教授：
針對張教授的分享，熊祖應(yīng)教授分享了自己的三點看法：1）針對膜性腎病患者，非免疫抑制支持治療是基礎(chǔ)，當(dāng)前的現(xiàn)狀是支持治療不足，免疫抑制治療過度。熊教授曾接診一名患者，在使用激素和免疫抑制劑治療后一年出現(xiàn)了嚴(yán)重的全身壞死性筋膜炎，感染性休克，導(dǎo)致患者入住ICU五十天。經(jīng)過全力搶救，雖然挽回生命，但造成巨大花費。2）針對能夠自發(fā)緩解的膜性腎病患者，非免疫抑制治療方法在不斷更新，但基礎(chǔ)治療仍然很重要。例如通過24小時尿鈉檢測，準(zhǔn)確判斷患者鈉鹽攝入情況。其他更新治療方法除RASI外，還包括SGLT2抑制劑和新型醛固酮受體拮抗劑等。3）針對膜性腎病患者來說，抗PLA2R抗體檢測非常重要，抗體滴度的增加可能預(yù)示著患者有較高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，但不是唯一指標(biāo)。有少數(shù)患者，膜性腎病已經(jīng)得到緩解，抗PLA2R抗體水平仍然未見下降或持續(xù)保持較高水平半年或一年以上，對于這些病人，未必需要更進一步干預(yù)。熊教授基于自己的經(jīng)驗分享了對楊教授匯報的精彩病例看法。蛋白尿下降說明患者出現(xiàn)部分緩解，但并非完全緩解。另外，該患者使用2次利妥昔單抗后，CD19細(xì)胞雖然顯著下降到15個/ul，并未達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)<5個/ul。熊教授指出該患者或許可嘗試人源化抗CD20單抗（奧妥珠單抗）使B細(xì)胞進一步耗竭，從而降低蛋白尿。對于該患者而言，其較高水平血肌酐不一定是由膜性腎病導(dǎo)致，很可能是糖尿病腎病所造成。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結(jié)，謝教授強調(diào)，針對MN的自發(fā)緩解，有以下幾個問題需要回答：
Q1：哪些患者容易自發(fā)緩解？
A1：膜性腎病風(fēng)險分層為低風(fēng)險的患者易出現(xiàn)自發(fā)緩解，亦有相關(guān)核心期刊文獻支持，例如，女性、年齡50歲以內(nèi)、基礎(chǔ)腎功能正常、基礎(chǔ)尿蛋白不高，第一年尿蛋白水平下降＞50%的患者，此類患者相對容易自發(fā)緩解。
Q2：哪些因素或措施可以促進患者自發(fā)緩解？
A2：促進患者自發(fā)緩解包括以下要點，第一點，可通過調(diào)整患者飲食營養(yǎng)及生活方式，如采用低鹽飲食、均衡營養(yǎng)、戒煙、增加有氧運動，保持良好心態(tài)等；第二點，做好相關(guān)疾病管理，避免加重因素，如控制好血壓、血脂、血糖、尿酸，減輕或消除水腫等；第三點，注重防治感染和血栓栓塞兩大并發(fā)癥；第四點，合理使用RASS阻斷劑（ACEI/ARB）、SGLT-2抑制劑、醛固酮拮抗劑，有助于減少患者蛋白尿，保護腎功能；第五點，膜性腎病的中醫(yī)核心病機是脾腎虧虛、濕淤互結(jié)，因此，采用健脾補腎、清熱利濕、活血化瘀的中醫(yī)中藥治療方法，可促進患者自發(fā)緩解。
Q3：哪些患者不適合使用免疫抑制治療，而更適合于非免疫抑制治療？
A3：此類患者主要包括以下三類：第一類，可能自發(fā)緩解的患者（參見“問題一”）；第二類，使用免疫抑制治療可能弊大于利，如嚴(yán)重感染、高齡、體弱、合并腫瘤、糖尿病、慢性腎衰竭、淋巴細(xì)胞減少等容易發(fā)生感染并發(fā)癥的患者；第三類是預(yù)期壽命有限的患者。
需注意的是非免疫抑制治療應(yīng)該貫穿所有患者的治療始終，在免疫抑制治療過程中，也應(yīng)配合非免疫抑制治療。
Q4：關(guān)于血清抗PLA2R抗體檢測和腎活檢的應(yīng)用問題？
A4：臨床診斷首先應(yīng)考慮國際國內(nèi)通用且互相認(rèn)可的診斷方法，如KDIDO 2021明確具有腎病綜合征臨床表現(xiàn)且抗PLA2R抗體陽性的患者，無需進行腎活檢即可診斷為MN。目前公認(rèn)的抗PLA2R抗體檢測方法有間接免疫熒光法（IFT）和酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）兩種，如歐蒙抗PLA2R抗體試劑盒，其中IFT比ELISA更敏感，如果臨床有條件的話，建議IFT和ELISA兩種方法學(xué)聯(lián)合應(yīng)用，因為ELISA定量檢測的cutoff值有些醫(yī)院是不一樣的，配合IFT檢測，可提高MN診斷的正確性，包括敏感性和特異性，尤其對位于可疑區(qū)間范圍，如2RU/mL~14RU/mL的患者更有價值。
對于疑難和臨床診斷比較困難的患者，如血清抗PLA2R抗體IFT+ELISA雙方法學(xué)檢測均為陰性的患者、臨床非典型糖尿病腎病的患者，在評估腎活檢安全后，建議進行腎活檢。腎活檢有助于明確診斷、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。腎活檢不僅可以明確膜性腎病的病理形態(tài)學(xué)診斷，還可以檢測膜性腎病的抗原和IgG亞型，明確是何種抗原相關(guān)性膜性腎病以及膜性腎病的原因（如腫瘤等）。
Q5：關(guān)于膜性腎病合并糖尿病腎病的治療問題？
A5：膜性腎病合并糖尿病腎病，如果使用激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，特別是他克莫司，容易導(dǎo)致患者血糖升高，且易引發(fā)一系列其他問題，此時可選用針對CD20的單克隆抗體治療，如楊教授使用抗CD20單抗，使得患者尿蛋白和腎功能均得到了很好的緩解。生物制劑既往僅作為臨床治療的最后一種選擇，而現(xiàn)在卻與激素+環(huán)磷酰胺、激素+CNIs成為臨床一線用藥。臨床治療時，應(yīng)根據(jù)患者實際情況，合理選擇，同時可配合中醫(yī)中藥，以達(dá)到減毒增效、改善患者預(yù)后以及提高患者生活質(zhì)量的目的。
Q6：血漿白蛋白低且出現(xiàn)浮腫的患者是否需要處理？
A6：首先，水腫的患者需要注重消腫，這樣可避免加重患者的心理負(fù)擔(dān)，同時水腫嚴(yán)重時，患者胃腸道亦會出現(xiàn)水腫，繼而影響藥物的吸收利用，此時建議選擇靜脈給藥，先緩解患者的水腫癥狀，再從根本降低患者蛋白尿提高血漿白蛋白濃度，對癥治療可以選擇擴容利尿，同時注重活血化瘀，避免患者出現(xiàn)血栓栓塞問題，再結(jié)合RTX等藥物治療，可以有效地解決此類患者的問題。
最后，謝院生教授衷心感謝2位講者和5位點評、討論嘉賓的精彩報告和經(jīng)驗分享，感謝線上的萬余名聽眾的大力支持和關(guān)注，感謝北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會的指導(dǎo)和支持！感謝歐蒙亞太集團、一味書院、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心、名醫(yī)在線平臺工作人員的辛勤勞動。相約12月13日晚上“腎病月月壇”（第8期）再見。
風(fēng)濕月月壇（第6期） | 干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及臨床診療進展 
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