2025年6月7日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會舉辦的《醫(yī)學(xué)月月談（第4期）——自身免疫性腎病新進展》于線下（南京）線上同步舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心主任、北京大學(xué)航天中心醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師特聘教授、解放軍總醫(yī)院及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師謝院生教授擔(dān)任大會主席，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院曾彩虹教授擔(dān)任大會執(zhí)行主席兼主持嘉賓，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院謝瓊虹教授、江蘇省人民醫(yī)院袁楊剛教授、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院張曉良教授、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院程震主任作為講課嘉賓，浙江省人民醫(yī)院朱斌主任、揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院王榮主任、江蘇省省級機關(guān)醫(yī)院劉猛主任、南京市中心醫(yī)院張少青老師、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院諶達程老師作為本次大會的討論嘉賓。
致辭嘉賓謝院生教授
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會診中心以及一味書院對各位專家、各位同仁及各位朋友參加第4期“醫(yī)學(xué)月月談”的學(xué)術(shù)交流活動表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授簡單介紹了“醫(yī)學(xué)月月談”的前身“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇”是在疫情防控期間開展的線上學(xué)術(shù)交流活動，以腎臟病或系統(tǒng)性疾病腎損害的診治為主，每期一個主題，為了讓更多的人受益，升級為“醫(yī)學(xué)月月談”。“醫(yī)學(xué)月月談”是一個以臨床需求為導(dǎo)向，以解決臨床問題為目的，接地氣的醫(yī)學(xué)交流活動。
醫(yī)學(xué)月月談學(xué)術(shù)活動已成功舉辦三期，先后在北京、沈陽、上海順利召開。本次南京站會議在內(nèi)容上進一步拓展，不僅涵蓋腎臟病學(xué)，還涉及風(fēng)濕免疫學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域，未來我們計劃逐步延伸至更多相關(guān)學(xué)科。
本期會議聚焦自身免疫性腎病新進展，非常榮幸的邀請到曾彩虹教授作為執(zhí)行主席，曾教授在臨床病理診斷及相關(guān)領(lǐng)域造詣深厚，貢獻卓著。她多次受邀參與全國病理學(xué)會的重要學(xué)術(shù)會議，主持或參與多項臨床病理討論共識及專家指南的制定工作。我們與曾教授長期保持密切的學(xué)術(shù)合作，在共同工作中，她的專業(yè)見解與豐富經(jīng)驗總能給人以深刻啟發(fā)，本期月月談還匯聚了南京地區(qū)在自身免疫性疾病領(lǐng)域具有深厚造詣的臨床與檢驗專家。相信通過本地專家團隊的深入研討與經(jīng)驗分享，為與會者帶來具有地域特色的臨床實踐洞見。預(yù)祝本次南京專場學(xué)術(shù)活動取得豐碩成果！
致辭嘉賓曾彩虹教授
南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院曾彩虹教授致辭，首先，衷心感謝謝教授長期以來對"醫(yī)學(xué)月月談"學(xué)術(shù)活動的大力支持。該系列講座自創(chuàng)辦以來已成功舉辦三十余期，每一期都獲得了學(xué)界的高度關(guān)注和廣泛好評。在疫情期間，我曾有幸參與其中一期線上授課，當(dāng)時參會人數(shù)眾多，學(xué)術(shù)討論熱烈，充分體現(xiàn)了這一平臺的學(xué)術(shù)影響力。這些成果的取得，離不開謝教授卓越的組織才能與專業(yè)的協(xié)調(diào)。
本期"醫(yī)學(xué)月月談"聚焦于自身免疫性腎病這一重要領(lǐng)域。眾所周知，自身免疫性腎病種類繁多且機制復(fù)雜，近年來在診療方面取得了諸多突破性進展。為此，我們特別邀請了多位權(quán)威專家進行專題報告和學(xué)術(shù)研討，相信通過深入交流，與會同仁將在疾病診斷和治療方面達成更多共識。
期待各位專家的精彩報告能為與會者帶來豐碩的學(xué)術(shù)收獲。最后，再次感謝各位在百忙之中撥冗參會，讓我們共同預(yù)祝本次學(xué)術(shù)會議取得圓滿成功！
演講嘉賓謝瓊虹教授
講題：膜性腎病KDIGO指南解讀
腎功能穩(wěn)定時，膜性腎病的進展風(fēng)險分層要基于6個月的非免疫治療后評估，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案仍是目前最優(yōu)方案，未來奧妥珠單抗有望成為一線方案。抗PLA2R抗體檢測在診斷與治療決策方面均具有重要的價值。
謝瓊虹教授與我們深入分享了KDIGO指南中膜性腎病（MN）的相關(guān)內(nèi)容及研究前沿。MN是一種以腎小球基底膜增厚、釘突形成、免疫熒光顯示IgG沿基底膜分布及電鏡下上皮下電子致密物沉積為特征的腎小球疾病。近年來，MN患病率呈上升趨勢，給患者帶來沉重負(fù)擔(dān)。KDIGO指南聚焦于MN的診斷、預(yù)后評估、治療方案選擇，為臨床實踐提供了寶貴指導(dǎo)。謝教授還結(jié)合自己和國內(nèi)國際的研究，為我們展示了膜性腎病的診斷和治療最新的前沿進展。
在診斷環(huán)節(jié)，抗PLA2R抗體檢測至關(guān)重要。當(dāng)抗PLA2R抗體水平（ELISA結(jié)果）大于14RU/mL，腎病綜合征患者可直接診斷為MN，其特異性超過99%。即使抗體水平處于2至14RU/mL之間，指南建議采用間接免疫熒光檢測，陽性結(jié)果同樣可用于診斷。然而，對于存在異常特征，如抗核抗體陽性、治療無反應(yīng)且腎功能快速下降的患者，仍需進行腎活檢。
治療方面，決定是否免疫抑制治療是膜性腎病治療的關(guān)鍵，且具挑戰(zhàn)性。KDIGO指南強調(diào)，免疫抑制治療前需全面評估患者腎功能進展風(fēng)險。排除極高危患者外，通常建議先進行3至6個月非免疫抑制劑治療。謝教授團隊的研究也表明，非免疫抑制治療時長對長期緩解率和腎功能下降影響不大。此外，抗PLA2R抗體的動態(tài)變化是評估疾病活動度、治療反應(yīng)及預(yù)后的重要指標(biāo)，其變化是啟動免疫抑制治療決策的關(guān)鍵依據(jù)。
最后，謝教授系統(tǒng)性回顧了膜性腎病的治療研究歷程，討論了不同場景下，不同治療方案的受益情況和治療策略。在治療方案選擇上，CD20單抗地位逐漸上升，而CNIs方案地位下降。激素聯(lián)合CTX方案仍是經(jīng)典的治療選擇。針對復(fù)發(fā)性或難治性MN患者，新型藥物奧妥珠單抗展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的良好療效，有望成為IMN治療的一線方案。
KDIGO指南全面指導(dǎo)了MN的診斷、治療與監(jiān)測，抗PLA2R抗體的檢測與動態(tài)監(jiān)測對膜性腎病診療的決策已不可或缺。隨著對MN認(rèn)識的不斷深化，及對新治療方法的探索，未來有望顯著改善患者預(yù)后，提高治療效果。
演講嘉賓袁楊剛教授
講題：抗GBM腎病診療進展
抗腎小球基底膜（GBM）病是一種罕見病，并且存在著典型特征和非典型特征，當(dāng)臨床上出現(xiàn)或懷疑相關(guān)疾病時，應(yīng)及時予以治療。
袁教授從三個角度對抗GBM病做了非常詳細(xì)的報告，包括典型的GBM病、合并其他特殊類型的GBM病以及非典型GBM病。
袁教授首先全面介紹了典型的GBM病。臨床上，肺部癥狀通常先于腎臟癥狀，出現(xiàn)肺泡出血、呼吸困難及影像學(xué)異常。腎臟受累的多數(shù)患者表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎，尿檢提示有不同程度的鏡下血尿，肉眼血尿少見。少部分患者可能表現(xiàn)為孤立性腎炎或肺部病變。抗GBM病較為罕見，流行病學(xué)上表現(xiàn)為兩個發(fā)病高峰，第一個發(fā)病高峰在20~30歲，男性多見，多表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征（Goodpasture綜合征）；第二個高峰在60~70歲，女性多見，多為腎臟局限型。發(fā)病機制主要是機體產(chǎn)生針對GBM的自身抗體，與GBM上的α3（IV）鏈的非膠原區(qū)結(jié)合，形成線性沉積物。此外，補體的激活以及T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展。
在診斷和治療上，患者基本上表現(xiàn)為抗GBM抗體陽性，另有30%患者ANCA陽性，且通常為pANCA。治療上強調(diào)一個字“急”！袁教授也提到臨床治療的經(jīng)驗，即任何表現(xiàn)為急進性腎炎的病人都需要考慮抗GBM病，可以先進行治療，即使之后的結(jié)果報告診斷為非抗GBM病，再調(diào)整治療，也不能耽誤患者病情。可見這種疾病的危重性、兇險性。治療方案上，袁教授總結(jié)了血漿置換、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素治療的方案。并提出了免疫吸附治療，一種去除免疫球蛋白的血液凈化療法。另外，特別提出了IdeS治療，一種消除IgG的新方法，在給藥后，能夠數(shù)小時內(nèi)迅速切割I(lǐng)gG抗體，是一種快速起效模式，給出了已發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)，認(rèn)為是一種很有潛力的治療方法。
對于合并其他特殊類型的抗GBM病，袁教授分別介紹了抗GBM抗體和ANCA雙陽性疾病以及抗GBM病合并膜性腎病的情況。合并ANCA雙陽性的發(fā)病率為20%-40%，發(fā)病年齡更接近于ANCA相關(guān)血管炎，與經(jīng)典抗GBM病相比年齡更大，系統(tǒng)性表現(xiàn)更多，復(fù)發(fā)比經(jīng)典型更常見，初次治療上類似于經(jīng)典抗GBM病，維持治療上類似ANCA相關(guān)血管炎。合并膜性腎病患者預(yù)后相對較差，并且抗PLA2R抗體往往為陰性，治療參考抗GBM病，并需要進一步確定膜抗原和免疫復(fù)合物的性質(zhì)。最后也提到了藥物導(dǎo)致的抗GBM病的現(xiàn)狀，比如抗CD52單抗、TNF-α拮抗劑、免疫檢查點抑制劑、SARS-CoV-2疫苗等與抗GBM病的發(fā)病可能存在的相關(guān)性。治療上，也均按照經(jīng)典抗GBM病進行治療。
對于非典型的抗GBM病，袁教授進行了總結(jié)，即血清無抗GBM抗體陽性，但腎臟病例上呈現(xiàn)出沿GBM線性免疫復(fù)合物沉積，病理表現(xiàn)多樣，補體激活不顯著，是一種病程緩慢的腎病。袁教授就目前國際上對于該類疾病發(fā)病機制做了詳細(xì)介紹，總結(jié)認(rèn)為可能與循環(huán)中的某些因子有關(guān)，如單克隆免疫球蛋白等，并且強調(diào)在腎移植患者中更容易復(fù)發(fā)。最后，袁教授引用權(quán)威文獻強調(diào)了一些重要觀點，對于存在未確定意義的GBM線性免疫球蛋白沉積，將其武斷地定義為非典型抗GBM病其實并不是很準(zhǔn)確，甚至?xí)绊憣@種特殊類型疾病的全面認(rèn)識與深入理解。
演講嘉賓張曉良教授
講題：ANCA相關(guān)血管炎最新診療及檢測介紹
ANCA相關(guān)血管炎的發(fā)生是遺傳易感性、表觀遺傳學(xué)改變及環(huán)境因素聯(lián)合作用的結(jié)果，基于發(fā)病機制的精準(zhǔn)治療是未來的方向。
張曉良教授詳細(xì)介紹了ANCA相關(guān)性血管炎的發(fā)病機制、診療策略及檢測方法，強調(diào)了精準(zhǔn)靶向治療的重要性，并指出補體抑制劑等新型藥物為未來治療提供了樂觀前景。
張曉良教授首先概述了ANCA相關(guān)性血管炎的病理特征，指出其屬于小血管炎范疇，包括MPA、GPA和EGPA三種類型，主要表現(xiàn)為血管壁炎癥和纖維素樣壞死，常累及腎臟、肺等多個器官。發(fā)病機制方面，張教授詳細(xì)闡述了ANCA的產(chǎn)生過程，強調(diào)了遺傳易感性、表觀遺傳學(xué)改變及環(huán)境因素的聯(lián)合作用，并指出了ANCA產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞激活及補體級聯(lián)反應(yīng)這三個核心環(huán)節(jié)的關(guān)鍵作用。
在診療策略方面，張教授指出，基于發(fā)病機制的精準(zhǔn)治療是未來的方向，包括補體C5a受體抑制劑（如阿伐可泮）、B細(xì)胞耗竭療法（如利妥昔單抗）和T細(xì)胞靶向治療等。張教授特別提到2024年KDIGO指南已將補體抑制劑納入一線治療方案，并分享了相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，顯示補體抑制劑在提高緩解率和降低復(fù)發(fā)率方面具有顯著優(yōu)勢。在診斷方面，張教授強調(diào)了結(jié)合臨床表現(xiàn)、ANCA抗體檢測、影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查進行綜合判斷的重要性，同時提醒注意ANCA檢測結(jié)果解讀的復(fù)雜性，避免單純依賴某一檢測結(jié)果。此外，他還著重強調(diào)了腎活檢的重要性，建議在條件允許的情況下，盡可能進行腎活檢，以精準(zhǔn)判斷病情。
針對ANCA檢測，張教授指出，應(yīng)結(jié)合間接免疫熒光法（cANCA/pANCA）和ELISA法（PR3/MPO）來提高診斷準(zhǔn)確性，并提醒臨床醫(yī)生注意避免假陽性和假陰性結(jié)果的誤導(dǎo)。盡管AAV的診斷較為復(fù)雜且困難，但隨著靶向藥物的研發(fā)以及補體領(lǐng)域取得的突破，未來治療前景將十分樂觀。最后，張教授呼吁臨床醫(yī)生在診療過程中，制定精準(zhǔn)且個體化的診療方案，以更好地應(yīng)對AAV這一復(fù)雜疾病。
演講嘉賓程震主任
講題：自身抗體在足細(xì)胞病診治中的應(yīng)用
以抗Nephrin抗體為代表的自身抗體對于診斷自身免疫性足細(xì)胞病有重要價值，有望改寫診療流程，值得進一步研究。以抗PLA2R抗體為代表的膜性腎病（MN）抗體組合在MN無創(chuàng)診斷、指導(dǎo)治療、避免復(fù)發(fā)的方面起到關(guān)鍵作用。
程震主任先介紹了足細(xì)胞病與抗nephrin抗體。足細(xì)胞病與自身免疫、基因、適應(yīng)性（適應(yīng)不良）、感染相關(guān)、單克隆（輕鏈結(jié)晶）、中毒（海洛因）相關(guān)。足細(xì)胞裂孔隔膜是腎小球濾過屏障的組織基礎(chǔ)，其中nephrin和nephrin配體形成的“拉鏈結(jié)構(gòu)”可以維持腎小球濾過屏障、細(xì)胞間黏附和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。濾過屏障中足細(xì)胞損傷會導(dǎo)致大量蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征。
程主任首先分享了一例患有激素抵抗腎病綜合征的病例：17歲青少年男性，起病急；臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢明確診斷為微小病變腎病；病程早期有隱匿的急性腎損傷（SCr1.14mg/dl），治療后最低降至0.52mg/dl；病程中無明確感染、血栓并發(fā)癥；給予足量強的松60mg/d口服治療8周，腎病無緩解，持續(xù)大量蛋白尿、低蛋白血癥；表現(xiàn)為激素抵抗；查血抗nephrin抗體陽性（足量激素8周后），給予奧妥珠單抗1g*2次治療后，抗體迅速轉(zhuǎn)陰，腎病緩解。該病例提示，抗nephrin抗體陽性可能是激素抵抗型腎病綜合征的標(biāo)志物，進一步強調(diào)了精準(zhǔn)治療和對因治療的重要性。
程主任進一步分享了抗nephrin抗體的最新研究。2022年哈佛醫(yī)學(xué)院團隊發(fā)表在JASN中的文章，采用ELISA（定量）和免疫沉淀法和蛋白印跡（驗證），發(fā)現(xiàn)大約29%的MCD病人在急性期存在抗nephrin抗體陽性；共聚焦顯示IgG和nephrin共沉積，提示存在抗nephrin抗體。2024年5月，德國Huber教授團隊創(chuàng)新性開發(fā)“免疫沉淀法-ELISA”兩步法檢測抗nephrin抗體，抗nephrin自身抗體在MCD成人和INS兒童中廣泛出現(xiàn)：成人隊列中44%的MCD患者抗nephrin抗體陽性，在未接受免疫抑制治療的MCD患者中抗體陽性率達69%；在未接受免疫抑制治療的兒童隊列INS亞組中抗體陽性率比例高達90%。研究還發(fā)現(xiàn)，抗nephrin抗體和蛋白尿有很強的相關(guān)性，且重組nephrin免疫小鼠動物模型可導(dǎo)致MCD病變。團隊于2025年1月在JCI發(fā)表文章，報道了一例抗nephrin抗體高滴度陽性、單純激素治療無效的患者；研究提取該患者抗nephrin抗體轉(zhuǎn)移至兔，能夠誘導(dǎo)MCD病變，強烈提示抗nephrin抗體是MCD的致病因素。
國內(nèi)其他團隊亦有相關(guān)研究：金域CBA方法檢測抗nephrin抗體，陽性率約為7-20%；北大一院發(fā)現(xiàn)49.9%抗nephrin抗體陽性，其中IgG陽性率25.8%，IgM陽性率36.9%，且雙陽性患者臨床表現(xiàn)更重，因此抗nephrin-IgM也應(yīng)重視。
另外，除了抗nephrin抗體外，2024年10月意大利佛羅倫薩大學(xué)發(fā)表在KI上的文章提出，利用熒光方法檢測抗狹縫隔膜抗體（包括nephrin抗體和其他未明確的抗體）可以識別有可能對免疫抑制劑有反應(yīng)的患者，并顯示出更好的長期預(yù)后。浙大兒童醫(yī)院通過蛋白微陣列發(fā)現(xiàn)兒童血清中存在抗PSMA1抗體，動物實驗亦證明PSMA1的缺乏損害了足細(xì)胞骨架和生理功能。國內(nèi)謝瓊虹教授團隊報道RTX單藥可以誘導(dǎo)治療新發(fā)MCD。
綜上，越來越多的證據(jù)表明B細(xì)胞在足細(xì)胞病中發(fā)揮了重要作用：有一組或者一部分是由靶向足細(xì)胞的自身抗體導(dǎo)致的自身免疫性疾病。這些進展帶動了疾病診治策略革新：在自身抗體可有效檢測的情況下，腎活檢對于疾病的診斷將成為備選項；靶向抗體療法對抗nephrin抗體陽性的足細(xì)胞病效果出色；抗體的變化還可以預(yù)測和監(jiān)測疾病變化。
程主任還分享了抗PLA2R抗體的最新研究。抗PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)，指導(dǎo)靶向致病抗體藥物的應(yīng)用，極大改觀了MN的療效和預(yù)后。2023年MayoMN共識提出，應(yīng)標(biāo)注靶抗原，對膜性腎病精準(zhǔn)分型。血清PLA2R-IgG在膜性腎病中應(yīng)作為首要診斷依據(jù)，根據(jù)測定結(jié)果再考慮是否腎穿刺，其亦有很好的預(yù)后價值。
程主任指出，MN患者抗PLA2R抗體和蛋白尿存在辯證關(guān)系，即MN免疫學(xué)緩解是腎臟病緩解的充分非必要條件：清除抗PLA2R抗體可以改善蛋白尿甚至轉(zhuǎn)陰；MN起病或者復(fù)發(fā)，往往伴隨抗PLA2R抗體水平增高；抗PLA2R抗體陽性患者腎移植術(shù)后往往復(fù)發(fā)。但也存在著抗PLA2R抗體陽性但無蛋白尿的情況(1.他克莫司和激素等藥物可以修復(fù)濾過屏障，但由于致病抗體未清除，停藥后蛋白尿容易反彈；2.個體差異：部分健康人群可檢測到抗PLA2R抗體但始終無蛋白尿，可能是腎臟局部自身保護機制避免了致病抗體的沉積），也存在抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰，但蛋白尿沒有改善甚至加重（免疫復(fù)合物消失需要12-24月的時間）。Mentor研究亦發(fā)現(xiàn)，抗PLA2R抗體陽性且獲得緩解的病例分析-細(xì)胞學(xué)反應(yīng)領(lǐng)先于免疫學(xué)反應(yīng)，后者又領(lǐng)先于臨床反應(yīng)。因此在臨床中，利妥昔單抗治療應(yīng)根據(jù)血藥濃度持續(xù)給藥，且應(yīng)每3-6個月監(jiān)測抗PLA2R抗體和B細(xì)胞計數(shù)并指導(dǎo)治療（若抗PLA2R抗體反彈應(yīng)追加治療）。
最后，程主任分享了其團隊利用奧妥珠單抗治療難治及高危PLA2R相關(guān)膜性腎病的研究，發(fā)現(xiàn)累計緩解率97.7%，治療后eGFR發(fā)生改善，且較為安全。
【專家討論】
朱斌主任 ：
朱斌主任對各位嘉賓的講課內(nèi)容進行簡要回顧：首先肯定謝瓊虹教授 1000 例膜性腎病隊列研究價值，指出治療中可考慮慢啟動免疫抑制，同時討論高齡患者存在的高凝狀態(tài)、心腦血管風(fēng)險及抗凝治療可能伴隨的出血問題。對程震主任的分享表示獲益匪淺，提及膜性腎病中單抗使用劑量或與疾病緩解相關(guān)，介紹 CD20 清除療法對部分 PLA2R 陰性且非狼瘡繼發(fā)患者效果較好，并探討足細(xì)胞抗原表位遷移是否影響抗體檢測及臨床緩解。肯定袁楊剛教授關(guān)于抗基底膜腎炎的講座，強調(diào)診斷時已依賴透析或腎穿刺顯示 90% 以上新月體患者的預(yù)后較差，認(rèn)可北大趙明輝教授團隊采用 ELISA 結(jié)合免疫發(fā)光法檢測抗體的方法，分享團隊成功治療 1 例膜性腎病合并抗基底膜腎炎患者的案例。感謝張曉良教授關(guān)于 ANCA 血管炎的講解，指出國內(nèi)臨床以MPA（較GPA）多見，部分藥物（如 PTU、可卡因等）可能引發(fā)抗體雙陽性。此外，提及2024年新英格蘭雜志發(fā)表的，關(guān)于微小病變型腎病抗腎素抗體的研究具劃時代意義，但其檢測方法學(xué)復(fù)雜，目前臨床仍以抗 PLA2R 抗體檢測為主。
朱斌主任在謝瓊虹教授 1000 例膜性腎病隊列研究價值的基礎(chǔ)上，圍繞傾向性評分匹配方法展開探討，關(guān)注匹配后隊列的人群代表性，提及心腦血管并發(fā)癥等潛在影響，建議結(jié)合尿蛋白量分層（如＞3.5g 與＜3.5g）進行亞組分析，以豐富研究結(jié)論維度。
謝瓊虹教授：
謝教授表示對隊列數(shù)據(jù)完整性有信心，80%-90% 患者仍在隨訪中，匹配后兩組（160 余例 vs 180 例）按 1:1 匹配出 110 余例，僅丟失個別終末期事件患者，整體均衡性較好；血栓事件多發(fā)生于疾病早期，與患者易栓體質(zhì)相關(guān)，抗凝治療是關(guān)注重點；未來可能擴充隊列數(shù)據(jù)。
王榮主任：
王榮主任分享基層醫(yī)院診療實踐，提到臨床腎病綜合征患者較多，對于存在高齡、出血傾向、拒絕手術(shù)等腎活檢禁忌癥的患者，會依據(jù)高梯度血清PLA2R 抗體檢測結(jié)果直接指導(dǎo)治療。王榮主任還分享典型病例：腎病綜合征患者，腎穿刺確診為膜性腎病，但血清PLA2R抗體、腎組織穿刺及外送檢測中全套特異性靶抗原檢測均為陰性，經(jīng)半年非免疫治療無效后，最終使用利妥昔單抗實現(xiàn)完全緩解。王榮主任同時也提問：
1.血清PLA2R抗體陽性能否完全替代腎穿刺活檢？
謝瓊虹教授：
血清抗體陽性可高度懷疑膜性腎病（特異性約 99%），但腎穿刺活檢不可完全替代，因其可評估慢性化、合并癥及繼發(fā)性因素（如糖尿病、腫瘤）。建議腎功能正常且無繼發(fā)因素者可暫不穿刺，腎功能異常或存在繼發(fā)因素者仍需穿刺。
程震主任：
特別同意謝教授的意見，例如我們臨床上發(fā)現(xiàn)了 6 例合并淀粉樣變性的膜性腎病。其實 PLA2R抗體陽性的患者可能有其他合并癥，所以特別需要注意鑒別繼發(fā)性病因，另外一個是可能存在腎功能進展的情況，這兩種情況均可能需要借助活檢。
2.PLA2R抗體檢測陰性的膜性腎病患者，應(yīng)優(yōu)先選擇免疫治療還是繼續(xù)尋找特異性靶抗原？
謝瓊虹教授：
尋找抗原需權(quán)衡經(jīng)濟成本與診斷獲益，若窮盡檢測仍未發(fā)現(xiàn)抗原，可參考膜性腎病整體臨床研究數(shù)據(jù)啟動治療（如利妥昔單抗），但需排除腫瘤、感染等繼發(fā)因素。
程震主任：
膜性腎病一定存在某種抗原，可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的新抗原，也有可能因檢測閾值限制未能檢出。當(dāng)無法監(jiān)測到自身抗體水平時，推薦監(jiān)測B細(xì)胞水平。可能需要將B細(xì)胞維持清零一段時間，例如1到2年，具體時長尚待探索。
3.如何鑒別腫瘤與ANCA陽性的關(guān)聯(lián)？使用免疫檢查點抑制劑后，如何制定個體化治療方案（如停藥、激素使用）？
張曉良教授：
免疫檢查點抑制劑遇到ANCA陽性的情況可能較少，但確實可能引發(fā)急性腎損傷或自身免疫反應(yīng)，總體建議先停藥并使用激素，緩解后可在密切監(jiān)測下繼續(xù)腫瘤靶向治療，需結(jié)合指南及多學(xué)科評估。
劉猛主任：
劉猛主任感謝嘉賓分享，結(jié)合臨床病例探討抗凝治療在膜性腎病中的作用。一年輕膜性腎病患者，曾接受多種免疫抑制方案治療效果不佳，因患者依從性差致抗凝治療未規(guī)范實施，病程中并發(fā)嚴(yán)重肺栓塞，先后轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科及北京專科機構(gòu)，經(jīng)積極抗凝等治療后獲救。劉猛主任強調(diào)，膜性腎病中單純蛋白尿及腎衰通常非直接死因，而血栓栓塞可危及生命，故抗凝治療地位至關(guān)重要。劉猛主任提問：
1.對于利妥昔單抗，除指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案外，也有一些非推薦方案，臨床應(yīng)如何看待？
謝瓊虹教授：
利妥昔單抗方案源于腫瘤治療，意大利早期研究顯示，2005 年前采用腫瘤經(jīng)典的 4 劑方案（375mg/m2 每周 1 次共 4 次），后發(fā)現(xiàn) 1 劑 1000mg 方案與 4 劑方案效率相近，但費用減少 80%，故 2005 年后多用 1 劑方案，復(fù)發(fā)或淋巴細(xì)胞未完全耗盡時可補用。后續(xù)研究設(shè)計的兩劑 1000mg 方案（間隔 2 周）因高質(zhì)量研究支持被指南推薦。研究表明劑量越大效率越高、復(fù)發(fā)率越低，對于難治性病例可追加劑量。官方場合應(yīng)優(yōu)先推薦經(jīng)研究驗證的方案，非推薦方案需嚴(yán)格評估后依據(jù)患者情況，進行個體化治療，如抗體水平低者可用 100-200 毫克，用藥需密切監(jiān)測。
程震主任：
用藥的核心目的是清除致病抗體，若致病抗體水平未達標(biāo)（如 > 2），需根據(jù)患者個體情況補充劑量，并保持致病抗體水平達標(biāo)狀態(tài)。至于是否需要達到抑制 B 細(xì)胞的劑量仍存爭議，但多數(shù)觀點主張抑制。
2.一例抗 PLA2R 抗體陰性的老年女性糖尿病腎病合并膜性腎病患者，首次用利妥昔單抗有效、半年后復(fù)發(fā)，再次治療效果不佳，后續(xù)該繼續(xù)觀察還是調(diào)整方案？
謝瓊虹教授：
該患者二次治療效果不佳，需考慮多方面因素：一方面需注意該病人的免疫狀態(tài)可能更活躍，需要調(diào)整用藥劑量；另一方面，當(dāng)利妥昔單抗第二次使用時，約30%患者二次用藥可能產(chǎn)生抗利妥昔單抗的抗體，抵消藥效，也可能影響療效。這種背景下可能需要換成激素環(huán)磷酰胺方案或者奧妥珠單抗的方案。
程震主任：
非常同意謝教授的看法，對于二次用藥時產(chǎn)生抗利妥昔單抗抗體的可能性，需要監(jiān)測致病抗體水平及利妥昔單抗的血藥濃度，目前國內(nèi)已可以常規(guī)開展此監(jiān)測項目。此外，該病例不排除合并局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）的可能，因此仍需通過腎活檢明確病理診斷。
張少青老師：
張少青老師表示非常榮幸能聽到幾位教授的講課，并向謝教授請教關(guān)于膜性腎病抗凝治療的問題。在膜性腎病預(yù)防性抗凝上，前瞻性的隨機對照研究難以進行，目前沒有很高質(zhì)量的相關(guān)證據(jù)，證據(jù)比較多的是華法林，但在實際臨床中，抗凝治療的使用較亂，有低分子肝素、阿司匹林、新型抗凝藥等，那么對于抗凝治療是否有比較好的證據(jù)支持？
謝瓊虹教授：
膜性腎病抗凝治療目前確實沒有非常好的證據(jù)，比較推薦的是2013 年《Kidney International》研究提出的血清白蛋白分層標(biāo)準(zhǔn)（白蛋白＜25 g/L 為血栓高危）以及 2017 年韓國學(xué)者團隊關(guān)于阿司匹林的研究，但臨床應(yīng)用有限。謝教授建議遵循KDIGO指南中的流程圖。按照謝教授的臨床經(jīng)驗，在疾病早期使用華法林，但需要進行相關(guān)指標(biāo)檢測。在謝教授經(jīng)驗不斷積累的情況下，換用利伐沙班，按照預(yù)防的劑量10-15mg給藥，基本上在用藥過程中沒有發(fā)生血栓事件，這適用于血清白蛋白低于25g的患者，如果血清白蛋白25g以上可以使用阿司匹林，有高風(fēng)險出血的患者需除外。臨床證實，絕大多數(shù)的膜性腎病，一般情況良好都是有機會使用抗凝治療的。
諶達程老師：
諶達程老師表示通過此次的會議受益匪淺。他指出作為醫(yī)學(xué)檢驗人員，最希望臨床醫(yī)生通過患者的癥狀體征考慮是某種疾病時，檢驗科能夠協(xié)助做出支持相應(yīng)診斷的結(jié)果。但在實際工作中會碰到不同的情況，比如張曉良教授指出MPO抗體陽性，不一定就是ANCA相關(guān)性血管炎；王榮主任說本該檢測出ANCA的結(jié)果，檢測出了假陰性，這都是讓檢驗人員非常頭疼和棘手的事情。關(guān)于抗PLA2R抗體不同的檢測方法，從最初沒有相關(guān)的試劑盒，到使用Western blot進行探索檢測，到歐蒙的間接免疫熒光法，到ELISA，到化學(xué)發(fā)光，這個檢測指標(biāo)經(jīng)受了大量臨床病例的驗證，準(zhǔn)確率可達到99%。但在檢驗工作中，也發(fā)現(xiàn)抗PLA2R抗體陽性可能是干擾，比如自身免疫相關(guān)的類風(fēng)濕因子相關(guān)的干擾。比較多的是異嗜性抗體的干擾，包括MPO PR3、GBM、熒光等。對于一個患者的檢測結(jié)果，廠家一GBM大于檢測線，廠家二MPO PR3陽性，廠家三ANCA譜六項靶抗體全陽性，這樣的報告最終考慮是干擾。這是因為自身免疫、腫瘤標(biāo)志物等的檢測，其檢測原理決定了不同的方法學(xué)和平臺檢測結(jié)果不可能完全一致，因為其檢測原理主要是基于抗原抗體的結(jié)合。與其說檢測的是某種物質(zhì)不如說檢測的是某種優(yōu)勢的表位，但是表位的來源取決于機制，比如ANA熒光使用293轉(zhuǎn)染細(xì)胞，是一個表達相對于比較天然的一個抗原；而ELISA是把天然的抗原再提純。提純的過程中，需要層析再提純，它可能會對抗原有封閉修飾。對于抗原的來源，包括二抗，有兔抗、鼠抗、羊抗等，會產(chǎn)生檢驗和臨床結(jié)果的不一致。比如臨床一個慢性CKD的患者，肌酐升高，無血尿，無嚴(yán)重性蛋白尿，但MPO抗體陽性。但臨床表示患者不支持ANCA相關(guān)血管炎的診斷，復(fù)查結(jié)果陰性。后續(xù)對這個標(biāo)本使用了不同的平臺、不同的方法學(xué)、不同的廠家進行驗證都為陰性。這就是檢測平臺的局限性，檢測設(shè)備隨機的一個誤差，但這種誤差可能是檢驗人員無法控制的。如出現(xiàn)臨床癥狀與檢驗結(jié)果嚴(yán)重不符，首選要質(zhì)疑檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。
謝瓊虹教授：
謝教授對諶達程的發(fā)言感觸很深，并從三個維度進一步說明。一是任何檢驗都有可能出現(xiàn)誤差，二是即使檢驗準(zhǔn)確，需要考慮自身抗體陽性的結(jié)果對于患者是否有致病性，三是所有的檢測指標(biāo)在不同的人群敏感性和特異性不一樣。如甲胎蛋白，患者肝臟如果有占位病變，患者肝癌的可能性為90%以上，但患者肝臟如果無任何病變，陽性的意義有限。因此，對于檢測結(jié)果的質(zhì)疑來自于檢測指標(biāo)和臨床是不是吻合，而不是通過檢測結(jié)果再去臨床上尋找證據(jù)。檢驗是診斷的幫手，但不能依賴檢驗。
最后，曾彩虹教授對本次論壇進行了總結(jié)。
首先感謝謝院生教授精心組織醫(yī)學(xué)月月談，其次感謝四位講者為本次論壇做的精心準(zhǔn)備。本次論壇四位講者對膜性腎病、抗GBM病、ANCA相關(guān)血管炎及自身抗體在足細(xì)胞病中的應(yīng)用進行了發(fā)病機制、診斷、治療的介紹，五位討論嘉賓對講者的內(nèi)容提出了自己的觀點，同時也對臨床上存在的問題和講者之間進行了討論和交流。目前醫(yī)學(xué)月月談系列活動共進行了30多期，期盼后面的內(nèi)容更加精彩。
總結(jié)過后，曾教授對所有與會的講者、點評討論嘉賓、聽眾及工作人員表示誠摯的感謝，感謝講者及點評嘉賓的無私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇成功落下帷幕。
下期內(nèi)容更精彩，期待我們下次再相聚！
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